維生素B1（硫胺素）和B6是兩類水溶性維生素🧑‍🦽。它們的活性形式硫胺素焦磷酸和磷酸吡哆醛是多種代謝酶的輔因子，在維持人體的物質和能量代謝方面發揮關鍵作用。相應地𓀔↙️，這兩類維生素的缺乏會引起多種疾病，尤其與神經和心血管系統異常相關。哺乳動物不能從頭合成這些維生素👨‍👩‍👦，只能從飲食中攝取🧑🏼‍🎄，SLC19A2和SLC19A3蛋白是二者跨膜轉運的主要途徑⭕️。這兩種轉運蛋白的功能異常會直接導致與相應維生素缺乏相關的疾病🥏🧑🏿‍🚒，如生物素反應性基底神經節病🚘、韋尼克氏腦病和硫胺素敏感型巨幼細胞性貧血綜合征等。

意昂3体育官网生命科學學院和生命科學聯合中心張哲課題組於2024年3月19日在Cell Research雜誌發表了題為“Substrates and drug recognition mechanisms of SLC19A3”的研究論文🐎🔘。該項工作報道了人源SLC19A3蛋白分別與硫胺素（Thiamine）、吡哆胺（Pyridoxamine），以及臨床藥物菲卓替尼（Fedratinib）結合的冷凍電鏡結構。結合分子動力學模擬🥼🙅🏽‍♀️、同位素底物轉運實驗和親和力定量分析🛗，本研究闡明了人源SLC19A3蛋白識別底物和藥物的分子機製。

SLC19蛋白家族包含三個成員🧔🏼，分別是SLC19A1、SLC19A2和SLC19A3。其中，SLC19A1蛋白轉運葉酸和硫胺素的磷酸衍生物👭，而SLC19A2和SLC19A3蛋白則轉運硫胺素和多種形式的維生素B6。2022年，本團隊已經闡明了SLC19A1蛋白識別底物的分子機製🚴🏻‍♀️。為了深入理解該家族另外兩個成員的底物識別機製👨🏽‍🍳🏌️，並揭示不同成員底物選擇差異性的結構基礎👮🏻，此次🌀，本團隊進一步解析了SLC19A3蛋白分別結合兩種B族維生素底物的冷凍電鏡結構（圖1）👩‍🌾，並通過功能分析驗證了二者的結合位點。另外🦷，菲卓替尼是2019年FDA批準上市的骨髓纖維化治療藥物，通過靶向JAK2發揮功能。然而，部分患者在用藥期間表現出類似硫胺素缺乏的韋尼克氏腦病，這是由於菲卓替尼錯誤靶向SLC19A2和SLC19A3蛋白，從而影響了硫胺素的腸道吸收以及向大腦的供應所引起。為了探索菲卓替尼產生副作用的機製，本團隊還解析了菲卓替尼與SLC19A3蛋白的復合物結構，並揭示了其結合和抑製SLC19A3蛋白的分子機製。

最終🕠，通過對三種不同分子與SLC19A3蛋白的結合機製分析💇，本研究提出了SLC19A3蛋白所識別底物的基本特征，即必須具備一個核心的含氮原子的六元環結構🧑🏻‍🍳🦌。這為人們更好地理解SLC19A3蛋白以及整個SLC19蛋白家族的底物特征提供了重要的理論指導和結構框架。

圖1. SLC19A3蛋白識別底物和藥物的分子機製

張哲和美國聖裘德兒童研究醫院Chia-Hsueh Lee研究員為本文共同通訊作者。意昂3体育官网前沿交叉學科研究院2019級博士生黨瑜、生命科學學院2022級博士生張天一，美國聖裘德兒童研究醫院Shabareesh Pidathala博士，意昂3体育官网生命科學學院王國鵬博士👍🏻、生命科學學院2023級博士生王祎潔以及定量生物學中心陳楠浩博士為本文共同第一作者。另外，意昂3体育官网定量生物學中心宋晨研究員對本文作出重要貢獻。

本研究得到國家重點研發計劃👨🏻‍🦳、國家自然科學基金🍧、意昂3体育-清華生命科學聯合中心🦩、膜生物學國家重點實驗室以及意昂3体育官网生命科學學院的資助；並依托意昂3体育官网冷凍電鏡平臺和生命科學學院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質平臺的技術支持。