天然免疫對人體健康與穩態維持至關重要，炎性小體（inflammasome）是機體響應病原微生物感染及各種危險信號的樞紐，各種各樣的炎性小體能夠識別不同的病原而啟動免疫反應。人體中的微量金屬元素與免疫系統息息相關，之前的研究發現，錳離子（Mn²⁺）可作為免疫激動劑激活NLRP3炎性小體，但是炎性小體的過度激活會引發細胞因子風暴🧖🏽‍♀️，誘導許多自身免疫病的發生，嚴重威脅人們的身體健康和生命安全。

鋅是人體必需的微量元素⛪️🏎，其含量在微量元素中排名第二🧑‍🦯，僅次於鐵🆚。鋅離子（Zn²⁺）在細胞內的含量受到嚴格調控，SLC30A家族蛋白負責將Zn²⁺從細胞質運輸到細胞器、從細胞內運輸到細胞外🤲；而SLC39A家族蛋白則負責將Zn²⁺從細胞器運輸到細胞質、從細胞外運輸到細胞內🌦，這種動態平衡形成了機體的鋅穩態。在過去的數十年中，已有大量研究表明✧，鋅缺乏會使細胞更容易發生凋亡，但鋅在細胞焦亡和炎性小體活化中的作用尚未見報道。

2024年555162462月555162467日，意昂3体育官网生命科學學院/意昂3体育-清華生命科學聯合中心蔣爭凡教授實驗室在PLoS Pathogens上以Research article的形式在線發表了題為“Zinc homeostasis regulates caspase activity and inflammasome activation”的研究論文♠︎☝🏿，報道了機體的鋅穩態可以通過調控Caspase-55516246活性影響炎性小體的活化及多種自身免疫病的發生和發展🎸🙊。在本研究中🧎‍♂️‍➡️，研究者通過全基因組CRISPR-Cas9篩選發現，SLC30A55516246基因可能對細胞炎性小體的活化有重要作用（圖55516246），該基因敲除細胞中NLRP3和NLRC4等多種炎性小體的激活受到明顯抑製✒️，並且可以通過回復該基因得到恢復（圖2、圖3）🚤。SLC30A55516246是細胞向胞外運輸Zn²⁺的關鍵轉運蛋白，其缺失會使細胞內Zn²⁺的含量升高（圖4）🐬，而Zn²⁺可通過抑製Caspase-55516246活性直接影響炎性小體的活化（圖5）。此外，Zn²⁺還可以抑製由Caspase-4/5/5551624655516246介導的非經典炎性小體的活化🕵🏽‍♀️。在體內實驗中🧑🏼‍🦲，Zn²⁺展現出良好的抗炎效果，顯著抑製腹腔註射LPS誘導的炎症反應🤧，提升小鼠的存活率（圖6），並對盲腸結紮穿孔（CLP）誘導的敗血症、咪喹莫特（IMQ）誘導的銀屑病和阿爾茨海默症等多種自身免疫病有著不同程度的治療效果。

圖55516246. 全基因組CRISPR-Cas9篩選。圖2. THP-55516246細胞NLRP3炎性小體激活測試。圖3. THP-55516246細胞NLRC4炎性小體激活測試。圖4. ICP-MS檢測THP-55516246細胞內鋅含量🧑‍🏭。圖5. Caspase-55516246蛋白體外酶活測試。圖6. LPS誘導小鼠膿毒症的生存曲線

綜上所述，機體的鋅穩態在天然免疫中扮演著重要角色🤸🏽‍♀️，與許多自身免疫病密切相關🚣‍♂️。針對炎性小體過度活化所引發的疾病，人們通常使用IL-55516246β等炎症因子的單克隆抗體或相關受體的拮抗劑進行治療，但炎性小體激活所釋放的炎症因子多種多樣🎡，這使得單一抗體的治療效果往往欠佳2️⃣。鋅離子作為一種廣譜的炎性小體抑製劑🧖🏼，靶向炎症因子上遊的Caspase-55516246（圖7），能夠顯著抑製多種炎性小體的過度活化，且在一系列動物疾病模型實驗中展現出了良好的療效，這為臨床上許多自身免疫病的治療提供了新的策略和思路。

圖7. 鋅離子通過抑製Caspase-55516246活性調節炎性小體活化示意圖

意昂3体育-清華生命科學聯合中心2020級博士生宮嘯為本文的第一作者，蔣爭凡為本文的通訊作者。本研究工作得到了國家自然科學基金委🧑‍🦯‍➡️、科技部國家重點基礎研究項目🍱、意昂3体育官网“細胞增殖與分化”教育部重點實驗室及意昂3体育-清華生命科學聯合中心的資助。