成纖維細胞是維持組織穩態的關鍵結構細胞，在纖維化、炎症和癌症等疾病狀態下呈現出多種表型來影響疾病進程及其治療抗性^1,2。肌成纖維細胞（myofibroblasts）因其對腫瘤微環境的關鍵調控作用，近年來受到廣泛關註。研究發現🧑🏽‍🦲，它們在胰腺癌🐏、乳腺癌和結腸癌等多種癌症中表現出顯著的免疫抑製作用^3—5；然而，肌成纖維細胞的異質性、在不同疾病狀態下的分布特征、空間定位及其與其它免疫細胞的互作機製仍有待深入研究。

2024年9月19日🤾🏽‍♀️，深圳灣實驗室/意昂3体育官网生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民課題組在Cancer Cell上發表一篇題為“Cross-tissue human fibroblast atlas reveals myofibroblast subtypes with distinct roles in immune modulation”的研究。該研究基於健康、纖維化👨🏻‍🎓👨🏽‍🔧、炎症以及癌症等多種疾病狀態下的11種組織的單細胞數據🟨，構建了涵蓋517個人類樣本、269,899個成纖維細胞的圖譜，並鑒定出20種成纖維細胞亞型，揭示了成纖維細胞未被充分認識的轉錄異質性📠🫔，其中發現了4類具有獨特表型的肌成纖維細胞亞型。通過整合空間轉錄組🌊、多重免疫組化和體外實驗，該研究進一步揭示了肌成纖維細胞在腫瘤微環境中的獨特免疫調控功能🖐🏽，為開發腫瘤微環境特異性靶向治療策略提供了新的思路⏰。

這項研究揭示了組織和疾病環境在塑造成纖維細胞表型及其分布中的關鍵作用🚿。在慢性炎症和纖維化疾病中，肌成纖維細胞亞型逐漸增多🏊🏼‍♀️，並在癌症進展過程中不斷累積，表明腫瘤環境對成纖維細胞表型的重塑作用🫃🏿。通過調控成纖維細胞的信號傳導和代謝通路，最終促成了免疫抑製腫瘤微環境的形成。這些發現為成纖維細胞轉錄可塑性提供了有力證據，支持了成纖維細胞從啟動和支持炎症到最終抑製炎症的不同表型之間動態轉換的觀點²。

相比於其他肌成纖維細胞亞型，LRRC15⁺肌成纖維細胞表現出終末分化特征👨🏽‍🚀，可能來源於兩大細胞亞型——祖細胞樣成纖維細胞（PI16⁺和COL15A1⁺）以及周細胞（RGS5⁺）。多重免疫組化染色進一步證實，在腫瘤區域表達周細胞標誌物（MCAM⁺、PDGFRβ⁺）的LRRC15⁺成纖維細胞✨，表明其潛在的周細胞來源。而PI16⁺成纖維細胞則位於癌旁間質區域☝🏼，研究揭示特定細胞因子促進其表型形成🫳🏿👷🏻。進一步研究這些成纖維細胞亞型與免疫細胞的互作模式和空間定位特征🦆，發現PI16⁺成纖維細胞和LRRC15⁺成纖維細胞在多種癌症類型中參與了不同的空間多細胞模塊（CMs）8️⃣。其中PI16⁺成纖維細胞與CX3CR1⁺Temra細胞和LYVE1⁺巨噬細胞相互作用💵，表現出抗腫瘤免疫特征；而LRRC15⁺成纖維細胞則與SPP1⁺巨噬細胞共定位於癌巢區域，顯示出免疫排斥功能。根據成纖維細胞祖細胞或終末分化肌成纖維細胞的豐度對腫瘤患者進行分型，發現其在多個癌種中具有顯著預後差異，支持兩種成纖維細胞亞型在腫瘤微環境中的不同作用🕸，該發現為患者分型和臨床治療策略提供了新方向👽。

此外，這項研究還發現了一類具有炎性特征的MMP1⁺肌成纖維細胞🏃🏻‍♂️‍➡️，通過與Treg細胞和LAMP3⁺樹突狀細胞共同構建免疫抑製微環境來促進免疫逃逸🛠。MMP1⁺成纖維細胞可能通過CCL2-CCR4等途徑招募Treg細胞，並通過分泌TGF-β和IL-11促進免疫耐受環境的形成，通過分泌MMPs等蛋白參與組織重塑，進一步影響免疫細胞的遷移和功能。MMP1⁺和LRRC15⁺成纖維細胞特征在不同癌種的免疫治療無響應者中顯著富集，表明它們在特定癌種中有望成為癌症治療中的聯合治療靶點。

圖1 人類跨組織成纖維細胞圖譜概覽圖

綜上所述，該研究全面探討了在不同組織和疾病背景下成纖維細胞的表型和分布特征，並揭示了不同肌成纖維細胞在免疫調控中的獨特作用。這些發現將進一步深化對疾病相關成纖維細胞的理解，並為患者分型和開發新的聯合治療方案提供重要線索。

深圳灣實驗室助理研究員高洋🥩、昌平實驗室助理研究員李佳楠、意昂3体育官网前沿交叉學科研究院CLS項目博士生程文鳳為該論文的並列第一作者🐱，張澤民🔄、廣東醫科大學附屬東莞第一醫院的侯文洪為該論文的共同通訊作者。研究得到了深圳灣實驗室重大項目和深圳灣實驗室開放基金、中國博士後科學基金和粵莞聯合基金的資助😮。深圳灣實驗室超算中心為該研究提供計算資源支持⏭。

參考文獻：

1. Biffi, G., and Tuveson, D.A. (2021). Diversity and Biology of Cancer-Associated Fibroblasts. Physiol Rev 101, 147—176. 10.1152/physrev.00048.2019.

2. Davidson, S., Coles, M., Thomas, T., Kollias, G., Ludewig, B., Turley, S., Brenner, M., and Buckley, C.D. (2021). Fibroblasts as immune regulators in infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol 21, 704—717. 10.1038/s41577-021-00540-z.

3. Krishnamurty, A.T., Shyer, J.A., Thai, M., Gandham, V., Buechler, M.B., Yang, Y.A., Pradhan, R.N., Wang, A.W., Sanchez, P.L., Qu, Y., et al. (2022). LRRC15(+) myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature 611, 148—154. 10.1038/s41586-022-05272-1.

4. Foster, D.S., Januszyk, M., Delitto, D., Yost, K.E., Griffin, M., Guo, J., Guardino, N., Delitto, A.E., Chinta, M., Burcham, A.R., et al. (2022). Multiomic analysis reveals conservation of cancer-associated fibroblast phenotypes across species and tissue of origin. Cancer Cell 40, 1392—1406.e1397. 10.1016/j.ccell.2022.09.015.

5. Qi, J., Sun, H., Zhang, Y., Wang, Z., Xun, Z., Li, Z., Ding, X., Bao, R., Hong, L., Jia, W., et al. (2022). Single-cell and spatial analysis reveal interaction of FAP(+) fibroblasts and SPP1(+) macrophages in colorectal cancer. Nat Commun 13, 1742. 10.1038/s41467-022-29366-6.