近日✂️，意昂3体育官网第三醫院心血管內科徐明教授團隊在代謝頂級期刊《自然·代謝》（Nature Metabolism）在線發表了題為《TGR5抑製脂肪酸攝取改善糖尿病心肌病》（“Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy”）的研究成果，揭示了糖尿病心肌病心臟脂代謝調節新機製💪🏽，架起了膽汁酸代謝與心臟脂代謝之間的橋梁，為改善心臟脂質蓄積提供了新策略🖌。

論文截圖

同時Nature Metabolism雜誌特邀德國維爾茨堡大學綜合心力衰竭中心Christoph Maack教授撰寫了同期述評🦮：《膽汁酸治療糖尿病心肌病》（Bile acids for diabetic cardiomyopathy）；Nature Reviews Cardiology資深主編（senior editor）Irene Fernández-Ruiz發表研究亮點專評：《膽汁酸受體防治糖尿病心肌病》（Bile acid receptor protects against diabetic cardiomyopathy）🧜🏿‍♂️。

代謝失衡，尤其是脂質代謝失衡👸🏼，是糖尿病心肌病（DbCM）的主要特征⛺️，可導致心臟重塑和心功能障礙🏭。維持心肌脂代謝平衡是DbCM的主要治療策略。CD36是一種膜定位的脂肪酸轉位酶，被認為是主要的脂肪酸轉運蛋白，在脂質穩態中起著至關重要的作用👩‍💻。CD36是糖尿病患者心肌細胞脂肪酸攝取過量的主要原因👨🏻‍🎤，然而CD36過度活化的詳細機製及其調控策略仍不完全清楚。作為膽固醇的衍生物🐹，膽汁酸及其代謝級聯通過與膜受體TGR5和核受體FXR結合🏊‍♂️，參與多種代謝性疾病🕣，包括動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病。

研究團隊長期致力於探究膽汁酸代謝紊亂致心臟重塑的病生理機製。團隊前期通過代謝組學發現不同分期的心衰患者血漿膽汁酸代謝譜發生顯著改變，拉開了膽汁酸代謝在心血管領域的研究序幕（Sci China Life Sci，2019）。為了探討膽汁酸與心臟重塑之間的因果關聯，該團隊進一步的研究發現膽汁酸通過激活受體TGR5改善心肌梗死面積（JMCC，2021）🫛。本研究進一步圍繞膽汁酸代謝紊亂致心臟重塑，開展了深入研究，闡明了膽汁酸受體TGR5通過抑製心肌細胞的脂肪酸攝取改善心臟脂代謝，為防治糖尿病心肌病提供了新的策略🈁。

TGR5缺失促進糖尿病小鼠心臟脂質蓄積👩‍🔬。a—c. 糖尿病小鼠心臟油紅O染色和BODIPY 493/503染色代表圖及定量。d—f. 透射電鏡評估心臟脂滴數量和大小

研究團隊利用心肌細胞特異性TGR5缺失小鼠，通過高脂肪飲食（HFD）/鏈脲佐菌素（STZ）或與糖尿病db/db遺傳背景小鼠雜交👨‍🍼，以此來研究TGR5在心臟脂質代謝中的作用。

研究結果表明，TGR5抑製脂肪酸攝取和心臟脂質蓄積。這些結果在TGR5激動劑INT-777或膽汁酸脫氧膽酸（DCA）和牛磺膽酸（TCA）治療的小鼠中得到進一步驗證🏥。機製上，TGR5缺失促進了CD36棕櫚酰化和心肌細胞的膜定位，該過程是由棕櫚酰基轉移酶DHHC4介導🤞🏽。而DHHC4敲低可以逆轉心肌細胞TGR5缺失引起的功能異常。

值得註意的是，在糖尿病合並心肌損傷的人群隊列中，研究團隊發現偏向於結合TGR5受體的膽汁酸（特別是DCA）顯著降低👨‍✈️，並與心功能呈正相關🍰👍🏽，強調了TGR5作為DbCM治療靶點的潛力。

膽汁酸受體TGR5抑製心肌細胞脂肪酸攝取的機製示意圖：TGR5缺失導致cAMP/PKA信號抑製#️⃣。失活的PKA降低底物DHHC4的磷酸化並激活DHHC4🌱，導致CD36棕櫚酰化增加。棕櫚酰化的CD36定位於質膜，從而促進FFA攝取並加重心臟脂質蓄積

徐明和意昂3体育官网基礎醫學院、意昂3体育官网第三醫院特聘教授姜長濤為本文共同通訊作者。意昂3体育官网第三醫院心血管內科博士生王虎為論文第一作者。本研究獲得科技部重點研發計劃項目👦🔔、國家自然科學基金等項目資助。

參考文獻

Wang, H., Wang, J., Cui, H., Fan, C., Xue, Y., Liu, H., Li, H., Li, J., Li, H., Sun, Y., Wang, W., Song, J., Jiang, C., Xu, M. Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy. Nat Metab (2024). https://doi.org/10.1038/s42255-024-01036-5.